Το Μονοδένδρι κτίστηκε γύρω στο 1360 μ.Χ. Μεταξύ Βίτσας και Μονοδενδρίου, δίπλα στο δημόσιο δρόμο, ανακαλύφθηκε το 1965 ο αρχαιότερος γνωστός οικισμός της Ηπείρου με δύο νεκροταφεία. Τα πλούσια ευρήματα εκτίθενται στο Αρχαιολογικό Μουσείο Ιωαννίνων.
Το Μονοδένδρι διαθέτει 7 εκκλησίες. Οι παλαιότερες απ αυτές είναι: το μοναστήρι της Αγίας Παρασκευής, 1412 μ.Χ., ο Άγιος Μηνάς,
1625 μ.Χ., το μοναστήρι του Προφήτη Ηλία, 1664 μ.Χ. και ο κεντρικός ναός του Αγίου Αθανασίου, 1801 μ.Χ.
Το Μονοδένδρι είναι η ιδιαίτερη πατρίδα των μεγάλων εθνικών ευεργετών αδελφών Μάνθου και Γεωργίου Ριζάρη, οι οποίοι διέθεσαν την αμύθητη περιουσία τους, που απέκτησαν στη Ρωσία, για τη σύσταση ιδρύματος και μέσω αυτού τη δημιουργία, το 1844, της ομώνυμης ιστορικής Εκκλησιαστικής Σχολής στην Αθήνα, με τη μεγάλη μέχρι σήμερα προσφορά της στην Ορθοδοξία και την Παιδεία του Έθνους. Σήμερα το Ριζάρειο Ίδρυμα μεριμνά παράλληλα και για την ανάπτυξη της γενέτειρας των Αδελφών Ριζάρη και της ευρύτερης περιοχής του Ζαγοριού.
Από το Μονοδένδρι κατάγονταν επίσης α «πατέρας της ελληνικής γεωργίας» Σπύρος Χασιώτης, ο πρώτος δήμαρχος Αθηναίων Ιωάννης Κόνιαρης, ο θεμελιωτής της παιδιατρικής επιστήμης στη χώρα μας Αναστάσιος Ζίννης, ο μεγάλος ελληνιστής Δημήτριος Σεμιτέλος καθώς και άλλοι επιφανείς άνδρες.